Laquinimod

I experimentella modeller för autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar har det visats att laquinimod aktiverar aryl hydrocarbon-receptorn (AhR) som finns i antigenpresenterande celler och är involverad i regleringen av dessa celler. Genom att påverka AhR omprogrammeras antigenpresenterande celler till att bli tolerogena, så i stället för att aktivera T-celler som orsakar inflammation aktiveras de regulatoriska T-cellerna med anti-inflammatoriska egenskaper, vilket i sin tur leder till att inflammationen dämpas.

Laquinimod har utvärderats i experimentell autoimmun uveit (EAU), en väletablerad modell som nära efterliknar human icke infektiös uveit. I modeller inducerade av retinala peptider som ger antingen kronisk eller skovvis sjukdom visade laquinimod konsekvent en signifikant, dosberoende minskning av sjukdomsgraden. Både oral och administrering av ögondroppar med laquinimod var effektiv, vilket understryker en robust antiinflammatorisk effekt i prekliniska modeller.

Distributionen av laquinimod i ögat har undersökts i kanin efter administrering av ögondroppar innehållande laquinimod. Höga koncentrationer av laquinimod påvisades i hornhinnan och yttre vävnader efter 30 minuter, följt av lägre nivåer vid senare tidpunkter. Efter 4 respektive 8 timmar detekterades substansen även i bakre delen av ögat, näthinnan/åderhinnan med koncentrationer jämförbara med plasmanivåer.

En ögondroppsformulering av laquinimod utvecklades för att möjliggöra kliniskt relevanta intraokulära nivåer baserat på molekylens fysikalisk‑kemiska egenskaper. En klinisk fas I‑studie i friska frivilliga har avslutats och en fas I biodistributionsstudie i patienter som skulle genomgå glaskroppskirurgi har genomförts.

Fas I studien i friska frivilliga visade att ögondroppsformuleringen tolererades väl och att den visar en fördelaktig säkerhetsprofil vid dosnivåer där vi förväntar oss uppnå terapeutiska koncentrationer. Mer information om studien finns på clinicaltrials.gov (NCT05187403).

I biodistributionsstudien fick 10 patienter laquinimod‑ögondroppar i tre olika dosnivåer i två veckor inför kirurgi. Laquinimod detekterades både i glaskroppen och i främre ögonkammaren i en dosberoende omfattning, vilket visar att substansen når de bakre delarna av ögat. Resultaten bekräftade också att laquinimod uppnår terapeutiskt relevanta koncentrationer i ögats bakre segment, vilket stöder planerna på att gå vidare till fas II‑utveckling i patienter med uveit. Arbetet med att etablera kommersiella partnersamarbeten pågår.